O Paradoxo de Peto

O artigo intitulado "Peto's Paradox: Evolution's Prescription for Cancer Prevention" publicado em 2011, aborda sobre um dos mistérios da biologia evolutiva relacionado ao câncer: o Paradoxo de Peto. Ele explora como a natureza parece ter encontrado soluções para um problema que, à primeira vista, deveria ser esmagador para organismos grandes e longevos.

• O Paradoxo de Peto: Um Quebra-Cabeça da Evolução

O Paradoxo de Peto, se refere à ausência de correlação entre o tamanho do corpo, a longevidade e o risco de câncer entre as espécies. Intuitivamente, esperaríamos que organismos maiores e com vidas mais longas, por possuírem muito mais células e por um tempo prolongado, tivessem um risco significativamente maior de desenvolver câncer. Afinal, cada célula em proliferação carrega o risco de uma transformação maligna devido ao acúmulo de mutações. No entanto, o artigo destaca que isso não é o que observamos na natureza.

"A falta de correlação entre o tamanho do corpo e o risco de câncer é conhecida como o Paradoxo de Peto. Animais com 1.000 vezes mais células do que os humanos não apresentam um risco aumentado de câncer, sugerindo que mecanismos naturais podem suprimir o câncer 1.000 vezes mais eficazmente do que nas células humanas."

Isso significa que, embora um elefante tenha muito mais células que um camundongo, ou uma baleia azul tenha milhares de vezes mais células que um humano, a taxa de mortalidade por câncer entre essas espécies varia apenas cerca de duas vezes. Se uma baleia azul tivesse um risco de câncer proporcional ao seu número de células em comparação com um humano, ela provavelmente morreria antes mesmo de conseguir se reproduzir, o que não é o caso, dado que vivem mais de 100 anos e as ocorrências de câncer são raras.

1. Câncer: Uma Consequência da Multicelularidade

O câncer é uma "consequência da multicelularidade e um exemplo impressionante de seleção em múltiplos níveis". O câncer se desenvolve através da evolução somática, onde a instabilidade genética e epigenética gera variação de aptidão entre as células de um corpo. A seleção natural, ao nível do organismo, levou à evolução de mecanismos supressores de tumor, como pontos de checagem do ciclo celular e apoptose, que agem como salvaguardas para prevenir a propagação de mutações somáticas. No entanto, o câncer ainda é responsável por uma porcentagem significativa de mortes em animais multicelulares, variando de 20% a 46%.

"Como o câncer se desenvolve através do acúmulo de mutações, cada célula em proliferação está em risco de transformação maligna, assumindo que todas as células em proliferação têm probabilidades semelhantes de mutação. Portanto, se um organismo possui mais células, ou seja, mais chances de iniciar um tumor, a probabilidade de desenvolver câncer deve aumentar. Da mesma forma, se um organismo tem uma vida útil prolongada, suas células têm mais tempo para acumular mutações."

• A Importância da Prevenção e a Busca por Respostas

Apesar de décadas de pesquisa focadas principalmente no tratamento do câncer, houve pouco progresso significativo na redução do risco de vida e no aumento das taxas de sobrevivência para diagnósticos em estágio avançado. Muitos tratamentos acabam selecionando clones resistentes, levando à recorrência. Diante disso, a atenção tem se voltado cada vez mais para a prevenção do câncer.

A busca por mecanismos de prevenção tem um paralelo interessante com o desenvolvimento de medicamentos:

"Uma estratégia comprovada no desenvolvimento de medicamentos tem sido buscar produtos naturais que foram aprimorados por milhões de anos de evolução para gerar o efeito desejado."

O Paradoxo de Peto sugere que a evolução já "inventou" soluções altamente eficazes para suprimir o câncer em animais grandes e longevos, como a baleia azul. Compreender como esses animais conseguem essa resistência pode levar a avanços dramáticos na prevenção do câncer em humanos.

• Divergência de Tendências: Dentro vs. Entre Espécies

Um ponto interessante é a distinção entre as tendências de risco de câncer dentro de uma espécie e entre espécies. Enquanto entre espécies maiores não há um risco de câncer proporcionalmente maior, dentro de uma mesma espécie, indivíduos maiores ou mais altos geralmente apresentam um risco aumentado de câncer. Isso é um exemplo do Paradoxo de Simpson.

Por exemplo, em humanos:

"Em humanos, 3–4 mm acima do comprimento médio das pernas resulta em um risco 80% maior de cânceres não relacionados ao tabagismo."

E em cães:

"Além disso, crianças com câncer ósseo tendem a ser mais altas, e osteossarcomas ocorrem em cães de grande porte 200 vezes mais frequentemente do que em raças pequenas e médias."

Essa observação sugere que as espécies que evoluíram para ter um tamanho corporal maior desenvolveram mecanismos intrínsecos para compensar o risco aumentado de câncer, enquanto indivíduos maiores dentro de uma espécie que não passou por essa pressão evolutiva intensa para o gigantismo não possuem defesas adicionais.

• Hipóteses para Resolver o Paradoxo de Peto

O artigo explora diversas hipóteses sobre como grandes organismos podem ter superado o fardo do câncer, apesar do maior número de células e da vida mais longa. É importante notar que não se espera que todos os organismos grandes e longevos tenham evoluído os mesmos mecanismos, a menos que a supressão venha de uma característica inata comum a todos os organismos maiores. As hipóteses propostas incluem:

-Menores Taxas de Mutação Somática: Organismos maiores poderiam ter taxas de mutação somática por geração de célula mais baixas. Isso pode ser alcançado através de mecanismos de detecção e reparo de DNA mais eficientes. No entanto, os dados experimentais sugerem que camundongos e humanos têm taxas de mutação comparáveis, indicando a necessidade de melhores métodos para medir essas taxas in vivo.

-Redundância de Genes Supressores de Tumor (TSGs): A adição de redundância de TSGs pode suprimir o câncer em animais grandes, exigindo mais mutações para produzir um fenótipo maligno. Um exemplo notável é o elefante (Loxodonta africana), cujo genoma possui 12 ortólogos do gene TP53 humano, enquanto o genoma humano tem apenas um. Se todos funcionam como supressores de tumor, isso poderia explicar a grande massa corporal e longa vida dos elefantes (70 anos na natureza) sem um aumento desproporcional no risco de câncer. Outra abordagem seria a eliminação de alguns proto-oncogenes, diminuindo as vulnerabilidades genômicas.

-Menor Vantagem Seletiva de Células Mutantes: Um gene haploinsuficiente em camundongos poderia ser completamente recessivo em um animal maior, exigindo mutações em ambos os alelos para obter uma vantagem seletiva sobre as células vizinhas durante a carcinogênese. Isso diminuiria a probabilidade de mutações nesse local contribuírem para a progressão do câncer.

-Diferentes Arquiteturas de Tecido: Mudanças na arquitetura do tecido poderiam influenciar a frequência de cânceres, alterando a compartimentalização das células ou a dinâmica do tecido. Por exemplo, a organização hierárquica das criptas intestinais é vista como um mecanismo crucial de prevenção do câncer.

-Sistema Imunológico Mais Eficiente: Um sistema imunológico mais eficiente na vigilância de células neoplásicas poderia explicar a maior resistência ao câncer em espécies maiores. Embora tumores coevolvam com o sistema imunológico, organismos grandes e longevos poderiam ter uma vigilância imune superior.

-Processos Apoptóticos Mais Sensíveis ou Eficientes: Células de corpos grandes poderiam ser mais sensíveis a danos no DNA ou à ativação de um oncogene, sendo mais propensas à apoptose. Células humanas, por exemplo, demonstram maior sensibilidade à apoptose induzida por radiação em comparação com as células de camundongos. O rato-toupeira-pelado (naked mole-rat), um animal pequeno, mas com longevidade notável (28 anos), é um exemplo intrigante, pois nunca foi relatado que morreu de câncer em cativeiro, sugerindo mecanismos de supressão muito eficazes.

-Aumento da Sensibilidade à Inibição por Contato: A proliferação celular egoísta pode ser suprimida por sinais do microambiente. As células do rato-toupeira-pelado, por exemplo, param de se dividir em densidades muito mais baixas do que as células humanas e de camundongos devido à hipersensibilidade à inibição por contato.

-Telômeros Mais Curtos: Telômeros mais curtos (ou que se erodem mais rapidamente) em animais grandes e longevos limitariam o número de vezes que suas células podem se dividir, reduzindo as oportunidades de acumular mutações carcinogênicas.

-Menos Espécies Reativas de Oxigênio (EROs) Devido à Menor Taxa Metabólica Basal (TMB): EROs, subprodutos do metabolismo, podem causar danos ao DNA que contribuem para o envelhecimento e o câncer. Organismos maiores tendem a ter uma TMB por unidade de massa mais baixa, resultando em menos EROs e, consequentemente, menos danos endógenos ao DNA e menor taxa de mutação somática. Curiosamente, o rato-toupeira-pelado, que não apresenta câncer espontâneo, tem uma TMB específica da massa muito menor do que o esperado para seu tamanho.

-Formação de Hipertumores: Uma hipótese alternativa sugere que a seleção natural dentro de um tumor poderia favorecer células "trapaceiras" que parasitam o tumor primário. Esses "hipertumores" reduziriam a aptidão geral do tumor e poderiam até causar sua regressão.

• Sugestões para o Futuro e Lacunas de Conhecimento

O artigo enfatiza que a maioria dessas hipóteses ainda não foi diretamente testada, e muitas perguntas permanecem em aberto. Há uma grande necessidade de dados para análises comparativas. As sugestões para o futuro incluem:

-Sequenciamento de genomas: Focar no sequenciamento de genomas de espécies grandes e longevas, juntamente com espécies pequenas e relacionadas, para determinar se houve duplicação de genes supressores de tumor ou deleção de oncogenes durante a evolução do tamanho corporal grande.

-Análises de expressão gênica: Realizar análises de expressão gênica nos mesmos tecidos para revelar a expressão diferencial de genes de câncer em organismos grandes.

-Ensaios comparativos: Utilizar ensaios padrão para testar hipóteses, incluindo medições de reparo de danos ao DNA, comprimento dos telômeros, diferenciação e proliferação, apoptose e espécies reativas de oxigênio.

-Expandir os organismos modelo: O estudo do câncer tem sido restrito a um pequeno subconjunto de organismos de laboratório (geralmente pequenos e de vida curta), que são modelos pobres para a supressão do câncer. É crucial expandir a variedade de organismos estudados.

-Estudos epidemiológicos robustos: Há uma falta de estudos epidemiológicos robustos sobre a incidência de câncer em populações selvagens e em cativeiro. Populações em cativeiro podem ser úteis para estudos longitudinais e para estimar melhor as taxas de câncer em um ambiente livre de predação.

• Conclusão

A ausência de correlação entre o tamanho do corpo, a longevidade e o risco de câncer ao longo da vida é uma clara indicação de que organismos grandes e longevos são mais resistentes à transformação maligna. A pesquisa focada em compreender os mecanismos evoluídos para essa resistência ao câncer não apenas ajudará a explicar o Paradoxo de Peto, mas também abrirá novas portas no campo da prevenção do câncer em humanos. Assim como as empresas farmacêuticas buscam produtos naturais, a pesquisa em prevenção do câncer deve capitalizar na mesma estratégia, aprendendo com a evolução que tem "afinado" os mecanismos de supressão do câncer por mais de um bilhão de anos.

Link para o artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3060950/