Piora Clínica em Cães com Epilepsia Idiopática Causada por Infecção do Trato Urinário por E. coli

• Contexto Geral

O estudo descreve oito casos de cães com epilepsia idiopática que apresentaram infecções do trato urinário (ITUs) concomitantes, causadas por E. coli. O ponto crucial é que os sinais clínicos das ITUs – como letargia, poliúria (aumento do volume de urina) e polidipsia (aumento da ingestão de água) – podem ser facilmente confundidos ou até mesmo agravar os efeitos adversos de longo prazo da medicação antiepiléptica (MAE). Nesses casos, as ITUs parecem ter intensificado os efeitos colaterais da MAE e comprometido o controle das convulsões.

• Introdução

A epilepsia idiopática é uma condição neurológica crônica muito comum em cães, afetando a qualidade de vida (QV) tanto dos animais quanto de seus tutores devido às convulsões, anormalidades comportamentais e efeitos colaterais das medicações. A medicação mais utilizada, o fenobarbital, frequentemente causa sedação, ataxia, polifagia, polidipsia e poliúria. Essas alterações na ingestão e produção de fluidos podem levar a uma diminuição persistente da densidade urinária (DU), o que, por sua vez, pode comprometer os mecanismos de defesa do trato urinário e aumentar o risco de infecções bacterianas. Estudos anteriores já mostraram que cães com urina persistentemente diluída têm um risco significativamente maior de bacteriúria, principalmente por E. coli.

Embora as ITUs sejam geralmente consideradas localizadas e sem complicações, seus efeitos sistêmicos podem ir além do trato urinário. Há relatos em medicina humana de atividade convulsiva em bebês com pielonefrite aguda, e em cães e gatos, casos de encefalopatia e novas convulsões associadas à bacteriúria, que se resolvem rapidamente com tratamento antimicrobiano. A dificuldade em reconhecer as ITUs nesse contexto é ainda maior porque a poliúria e a polidipsia – efeitos colaterais comuns da MAE padrão – podem mascarar os sinais clínicos da infecção. O objetivo deste estudo foi justamente aumentar a conscientização sobre as ITUs como uma comorbidade potencial que pode piorar o curso da epilepsia canina e sua gestão.

• Metodologia do Estudo

Para realizar este estudo, os pesquisadores revisaram os prontuários médicos digitais do Departamento de Neurologia da Clínica de Pequenos Animais da Universidade de Medicina Veterinária de Hannover, cobrindo os anos de 2020 a 2023. A pesquisa focou em cães diagnosticados com epilepsia idiopática e uma ITU concomitante causada por E. coli.

Os cães foram incluídos se tivessem um registro médico completo e atendessem aos critérios diagnósticos para epilepsia idiopática, conforme a Força-Tarefa Internacional de Epilepsia Veterinária (IVETF) Nível I ou II. O diagnóstico de Nível I requer início das convulsões entre 6 meses e 6 anos, exame neurológico normal e testes laboratoriais normais. O Nível II inclui todos os critérios do Nível I mais ressonância magnética (RM) do cérebro e análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) normais para excluir outras causas de convulsões. Além disso, a presença de sinais clínicos consistentes com ITU e achados confirmatórios em análise de urina e cultura microbiológica de amostras coletadas esterilmente (via cistocentese) indicando infecção por E. coli foram exigidos.

Os cães foram excluídos se seus prontuários médicos estivessem incompletos, se a ITU tivesse ocorrido antes do diagnóstico de epilepsia idiopática, se nenhuma E. coli fosse detectada na cultura de urina, ou se a condição clínica no momento da apresentação fosse significativamente influenciada por outras doenças sistêmicas agudas.

o   Os dados registrados incluíram:

Sinalização (raça, sexo, idade)

Histórico médico

Sinais clínicos

Resultados de exames gerais e neurológicos

Exames de imagem

Terapia com MAE e antibióticos

Resposta ao tratamento e desfecho

As concentrações séricas de MAE foram medidas rotineiramente no momento do diagnóstico da ITU. Dados de dosagens de MAE e concentrações séricas de monitoramento terapêutico antes e depois do episódio de ITU também foram coletados. Para avaliar se as dosagens ou concentrações séricas de fenobarbital diferiam antes versus durante a ITU, os valores de pontos de tempo pareados foram comparados.

A urina foi coletada por cistocentese guiada por ultrassom para urinálise padrão, incluindo medição quantitativa da DU, teste de tira reagente para sangue, nitrito, glicose e corpos cetônicos, e exame citológico do sedimento. As amostras também foram enviadas para cultura microbiológica. Todos os cães foram submetidos a ultrassom abdominal, seja do abdômen inteiro ou focado no trato urogenital. Os sinais clínicos foram avaliados em relação aos achados laboratoriais.

• Resultados Obtidos

 o   População do Estudo:

O estudo incluiu oito cães de tutores, com diagnóstico de epilepsia idiopática e ITU por E. coli. A coorte era composta por uma variedade de cães de médio a grande porte (peso médio: 36,4 kg; variação: 20,4–57,4 kg), incluindo dois mestiços de Border Collie e um de cada: São Bernardo, Grand Basset Griffon Vendéen, Pastor Australiano, Australian Doodle, Kangal e Boiadeiro Bernês. A idade no diagnóstico da ITU variou de 2,5 a 7,5 anos (média de 4,8 anos).

o   Histórico e Tratamento da Epilepsia:

Todos os cães haviam sido previamente diagnosticados com epilepsia idiopática (sete atendiam aos critérios IVETF Nível II; um foi classificado como Nível I). Todos apresentavam convulsões tônico-clônicas generalizadas crônicas e estavam em tratamento anti-seizura crônico com fenobarbital no momento da apresentação. Quatro cães recebiam brometo de potássio como terapia adjuvante, e um cão também recebia imepitoína em combinação. O tempo entre o diagnóstico da epilepsia e o início da ITU variou de 2 a 51 meses (mediana de 29,5 meses). As dosagens de fenobarbital variaram de 2,2–6,3 mg/kg BID (média de 3,6 mg/kg), com concentrações séricas entre 16,0–43,7 µg/mL (média de 28,1 µg/mL). Não houve diferenças significativas nas dosagens de fenobarbital e concentrações séricas antes versus durante a ITU.

o   Sinais Clínicos e Deterioração Inicial:

Antes da apresentação, todos os cães haviam mostrado sinais comumente atribuídos aos efeitos colaterais da MAE, incluindo ataxia leve, poliúria, polidipsia, alterações comportamentais e polifagia. Uma piora gradual dos sinais clínicos, com duração de 1 a 55 dias (média de 31 dias), levou à apresentação no hospital.

o   Os sinais agravantes documentados incluíram:

-Comportamentais: Inquietação (n=5), aumento da ansiedade (n=2).

-Neurológicos: Piora da sedação (n=5), ataxia nova ou agravada (n=5), intolerância ao exercício (n=1), tetraparesia (n=1), fraqueza ambulatorial e tetraparesia generalizada, diminuição do tônus muscular e reflexos flexores em um cão. Um cão apresentou novo início de crises convulsivas em cluster.

-Relacionados à ITU: Poliúria (n=3), incontinência urinária (n=3), polidipsia (n=2), ofegância (n=1), odor desagradável (n=1), excesso de lambedura da região anogenital (n=1). Dois cães apresentaram temperatura corporal elevada.

• Achados Diagnósticos:

-Laboratoriais: Anormalidades leves incluíram eosinofilia (n=1), neutropenia limítrofe (n=1), leucopenia leve e trombocitopenia (n=1), leucocitose e neutrofilia (n=1) e elevação leve da atividade de enzimas hepáticas (n=2).

-Urinálise: Achados consistentes incluíram hematúria, piúria e bacteriúria. Três cães tiveram teste de nitrito positivo, e dois exibiram proteinúria leve. A citologia em um caso revelou células epiteliais displásicas. O DU foi de 1,020 ± 0,013 (média ± desvio padrão) [variação: 1,002–1,042]. Em todos os cães, E. coli foi isolada em concentrações >10^6 CFU/mL.

-Ultrassom Abdominal: Realizado em quatro cães, com foco no trato urogenital nos outros quatro. Foi detectado aumento prostático em um cão e suspeita de doença renal crônica em outro.

Tratamento e Resposta: Todos os cães receberam amoxicilina-ácido clavulânico oral (12,3 mg/kg a 19 mg/kg duas vezes ao dia, por 7 a 16 dias). Os sinais clínicos melhoraram significativamente em todos os cães dentro de 24–72 horas após o início da terapia antimicrobiana. O cão com novo início de crises em cluster não teve mais crises no acompanhamento.

Recorrências: Cinco cães experimentaram pelo menos uma recorrência de ITU por E. coli durante o período de acompanhamento (10–973 dias), um deles com cinco recaídas. Nessas recorrências, E. coli foi novamente identificada, e o tratamento com amoxicilina-ácido clavulânico foi bem-sucedido.

Medidas de Suporte: Em cães com ITUs recorrentes, medidas adicionais de suporte incluíram higiene perianal e administração de nutracêuticos (extrato de cranberry, D-manose e N-acetil-D-glucosamina).

Ajuste de MAE: Em dois cães, as dosagens de fenobarbital foram aumentadas após a ITU devido à progressão das crises. Os sinais clínicos anteriormente notados durante o episódio de ITU não estavam mais presentes nesses cães após o ajuste.

• Discussão

ITUs são comorbidades potenciais que podem agravar os sinais clínicos em cães com epilepsia idiopática em tratamento de longo prazo com MAE. A deterioração sistêmica e neurológica observada antes do diagnóstico de ITU, com resolução rápida após o tratamento antimicrobiano, sugere que esses declínios clínicos foram frequentemente prolongados e inicialmente mal interpretados como efeitos colaterais da MAE ou progressão natural da epilepsia. Essa interpretação errônea atrasa o diagnóstico e a intervenção adequados.

Estas descobertas sublinham a necessidade de maior vigilância clínica para ITUs nesta população de pacientes, especialmente porque a poliúria e a polidipsia — efeitos colaterais comuns da MAE — podem obscurecer o reconhecimento de ITUs.

Os sinais inespecíficos da MAE, como inquietação, poliúria, sedação e alterações comportamentais, podem se sobrepor aos sinais de outras condições sistêmicas, incluindo ITU. Isso pode levar a reduções de dose inadequadas, descontinuação do tratamento ou até mesmo eutanásia devido à percepção de falha do tratamento, comprometendo o controle das crises e a QV. A hipótese é que o fenobarbital, devido à sua associação com a polidipsia, contribua indiretamente para a diluição urinária, o que facilitaria a ITU recorrente. O baixo DU, observada na maioria dos casos, está associada ao aumento do crescimento bacteriano e aderência in vitro, devido à redução da atividade antimicrobiana, da lavagem mecânica e do estresse osmótico.

Na medicina humana, algumas MAEs estão associadas a um risco ligeiramente aumentado de infecção. Embora esses efeitos não sejam bem estudados em cães, a neutropenia transitória e discrasias sanguíneas foram relatadas em animais tratados com fenobarbital, sugerindo uma supressão da medula óssea que poderia indicar um comprometimento transitório da competência imunológica.

Embora estes efeitos não sejam bem estudados em cães, neutropenia transitória e discrasias sanguíneas foram relatadas em animais tratados com fenobarbital. Essas anormalidades hematológicas são consideradas resultado de supressão reversível da medula óssea, como evidenciado por achados de medula óssea hipoplásica e recuperação após a retirada do medicamento.

Infecções sistêmicas, como a ITU, podem agravar a frequência das crises convulsivas através de mecanismos parainfecciosos, como cascatas de citocinas pró-inflamatórias e neuroinflamação. Em estudos com humanos, até 52,8% das crises epilépticas de ruptura em pacientes pediátricos foram ligadas a infecções sistêmicas. A melhora no controle das crises após o tratamento da infecção em vários cães deste estudo indica que mecanismos semelhantes podem estar em jogo.

Nesta coorte, o controle das crises melhorou após o tratamento da infecção em vários cães, indicando que mecanismos semelhantes podem estar em jogo.

A sobreposição entre os sinais neurológicos relacionados à infecção e à epilepsia é reforçada por relatos de encefalopatia reversível, sinais de prosencéfalo e até crises associadas à bacteriúria. As ITUs podem ser uma causa subdiagnosticada de "pseudoresistência", onde a epilepsia parece ser resistente à medicação, mas na verdade é agravada por um fator externo tratável.

O estudo mostrou que as dosagens e concentrações séricas de fenobarbital não diferiram significativamente antes e durante a ITU, sugerindo que a deterioração não foi causada por flutuações na exposição à MAE, mas sim pela própria infecção. A melhoria clínica consistente após o tratamento antimicrobiano corrobora essa interpretação. A causalidade exata é complexa: a ITU pode exacerbar os efeitos colaterais existentes da MAE, enquanto a poliúria e polidipsia associadas à MAE podem, por sua vez, predispor a ITUs recorrentes.

• Relevância Clínica e Limitações do Estudo

A distinção entre bacteriúria clinicamente relevante e subclínica ainda é debatida. No entanto, neste estudo, todos os cães melhoraram após a terapia antibiótica, sugerindo que mesmo a bacteriúria leve pode ser clinicamente significativa. Portanto, quando cães com IE são reavaliados, os clínicos devem considerar a urinálise como um passo importante após a avaliação dos parâmetros sanguíneos e dos níveis séricos da MAE.

Portanto, quando cães com epilepsia idiopática se apresentam para uma reavaliação, os clínicos devem primeiro avaliar os parâmetros sanguíneos e os níveis séricos das medicações anti-seizura administradas, seguidos pela urinálise como o próximo passo.

As limitações do estudo incluem seu caráter retrospectivo, a variação nos exames diagnósticos e nos intervalos de acompanhamento entre os pacientes, e a falta de dados prospectivos sobre a frequência de crises convulsivas no período peri-infeccioso. No entanto, o fato de um cão ter tido crises em cluster resolvidas após o tratamento antimicrobiano é um dado forte. A alta proporção de ITUs (23,5% em uma coorte de 34 cães com IE) sugere que é uma comorbidade subestimada, o que justifica estudos prospectivos maiores.

• Conclusão

Em cães com epilepsia idiopática, especialmente aqueles que recebem fenobarbital, as infecções do trato urinário recorrentes podem contribuir para a deterioração clínica ao exacerbar os efeitos colaterais da MAE e, potencialmente, prejudicar o controle das crises convulsivas.

Os autores recomendam urinálise de rotina em todos os cães com epilepsia idiopática que se apresentam para um acompanhamento, e cultura de urina via cistocentese em cães epilépticos que apresentam mudanças comportamentais súbitas, agravamento dos efeitos adversos ou desestabilização das crises convulsivas. A detecção precoce e o tratamento das ITUs podem ajudar a evitar alterações desnecessárias nos regimes de MAE, melhorar a qualidade de vida e reduzir o risco de eutanásia devido a efeitos colaterais mal atribuídos.

Em resumo, o artigo serve como um alerta crucial para médicos veterinários sobre a importância de considerar as ITUs como uma causa subjacente da piora clínica em cães epilépticos, o que pode mimetizar ou agravar os efeitos colaterais da medicação antiepilética.

Link do artigo: https://www.mdpi.com/2076-2615/15/17/2562